KEYNOTE-B15: Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab, Kasa İnvazif Mesane Kanserinde Neoadjuvan Kemoterapiye Karşı Belirgin Üstünlük Sağladı

ÖNE ÇIKAN BULGULAR

• Çalışma: Faz III KEYNOTE-B15 çalışması ASCO 2026'da sunuldu (Abstract LBA630). Perioperatif enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab, neoadjuvan gemsitabin + sisplatin (GC) kemoterapisini birden fazla uç noktada geride bıraktı.
• Olay-Serbest Sağkalım (EFS): HR 0,53 (P < 0,0001) — risk %47 azaldı.
• Genel Sağkalım (OS): HR 0,65 (P = 0,0029) — ölüm riski %35 azaldı.
• Patolojik Tam Yanıt (pCR): %55,8 vs. %32,5 — 23 puanlık artış.
• FDA Süreci: FDA, Nisan 2026'da öncelikli inceleme (priority review) statüsü verdi; PDUFA tarihi: 17 Ağustos 2026.

Arka Plan: Kasa İnvazif Mesane Kanserinde Mevcut Durum

Kasa invazif mesane kanseri (MIBC; ≥T2), mesane kanserinin yaklaşık %25'ini oluşturmakta ve radikal sistektomi yapılmadan 5 yıllık genel sağkalım ciddi ölçüde düşmektedir. Neoadjuvan kemoterapi (NAC), uzun yıllar boyunca sisplatin'e uygun hastalar için standart yaklaşım olarak yerini korumuştur.

Ancak neoadjuvan sisplatin + gemsitabin (GC) rejiminin pCR oranı yaklaşık %30-35 düzeyinde kalmaktadır. Bu da hastaların önemli bir bölümünün mevcut standart tedaviden yeterli fayda göremediğini ortaya koymaktadır.

Enfortumab vedotin (EV), Nectin-4'e yönelik bir antikor-ilaç konjugatıdır. Pembrolizumab ise PD-1'i hedef alan bir immün kontrol noktası inhibitörüdür. Bu iki ajanın metastatik üroteliyal kanserdeki güçlü etkinliğini gözlemleyen araştırmacılar, kombinasyonun MIBC'de de kemoterapi karşısında üstünlük sağlayıp sağlayamayacağını sınamak için KEYNOTE-B15 çalışmasını tasarlamıştır.

Çalışma Tasarımı

Randomize, açık etiketli, Faz III çalışma. Sisplatin'e uygun MIBC hastaları 1:1 oranında iki kola ayrıldı: EV + pembrolizumab (perioperatif) ve neoadjuvan GC (standart kol). Ortanca takip süresi 33,6 ay (veri kesim tarihi: 27 Ekim 2025).

Temel Sonuçlar

Genel sağkalım uç noktasının istatistiksel anlamlılığa ulaşması özellikle dikkat çekicidir; zira bu aşamada her iki kolda da ortanca OS henüz saptanamamıştır. Bu bulgu, EV + pembrolizumab kombinasyonunun yalnızca hastalık progresyonunu değil, ölüm riskini de anlamlı biçimde azalttığını göstermektedir.

Güvenlik Profili

Tedaviye bağlı advers olaylar, her iki kolda da yönetilebilir düzeyde kalmıştır. Cerrahi dönem dahil değerlendirilen tedavi kaynaklı advers olaylar EV + pembrolizumab kolunda %70,7, GC kolunda ise %65,2 oranında gözlemlenmiştir.

EV + pembrolizumab kombinasyonuna özgü başlıca yan etkiler arasında periferik nöropati, deri döküntüsü (özellikle maculopapüler), hiperglisemi ve immün aracılı advers olaylar yer almaktadır. Bu profil, kombine tedavi başlanmadan önce hastaların ayrıntılı biçimde bilgilendirilmesini gerektirmektedir.

Düzenleyici Süreç ve Beklentiler

KEYNOTE-B15 verilerine dayanarak Merck ve Astellas, pembrolizumab + enfortumab vedotin kombinasyonu için FDA'ya ek biyolojik lisans başvurusunda bulunmuş; FDA bu başvuruya Nisan 2026'da öncelikli inceleme (priority review) statüsü tanımıştır.

PDUFA Tarihi: 17 Ağustos 2026 — Bu tarih, FDA'nın sisplatin'e uygun MIBC hastalarında perioperatif EV + pembrolizumab için onay kararını açıklaması beklenen tarihtir. Onay gerçekleşmesi halinde, bu kombinasyon sistektomi öncesi ilk tercih konumuna yerleşebilecektir.

Avrupa'da ise EMA, Mart 2026'da aynı endikasyon için Tip II varyasyon başvurusunu geçerli bularak incelemeye kabul etmiştir.

Klinik Pratiğe Yansımaları

1. Neoadjuvan yaklaşım tartışmaları yeniden açılıyor

Neoadjuvan GC, yıllardır altın standart olarak kabul görmekteydi. KEYNOTE-B15'in EFS ve OS verileri, bu dengeyi kökten sarsacak güçtedir.

2. pCR oranı klinik bir belirteç olarak öne çıkıyor

pCR oranındaki 23 puanlık artış (%32,5 → %55,8), sistektomi patolojisinin prognostik değerini daha da pekiştirmektedir. Patolojik yanıtı iyileştiren tedavilerin uzun dönem OS'u de iyileştirdiği bir kez daha kanıtlanmıştır.

3. Multidisipliner tümör kurullarının önemi artıyor

Tedavinin planlanması; üroloji, tıbbi onkoloji, radyoloji ve patoloji iş birliğini her zamankinden çok gerektirmektedir.

4. Onay öncesi dönem

PDUFA tarihi 17 Ağustos 2026 olduğundan, FDA kararı öncesinde bu kombinasyonun rutin klinik kullanıma girmesi beklenmemektedir. Klinisyenlerin klinik araştırma olanakları ve hastane bazlı protokoller aracılığıyla hastalarını değerlendirmeleri önerilmektedir.

Sonuç

KEYNOTE-B15, kasa invazif mesane kanseri tedavisinde son yılların en önemli klinik çalışmalarından biri olarak tarihe geçme yolunda ilerlemektedir. EFS'te %47, OS'ta %35 risk azalması ve pCR oranında 23 puanlık iyileşme; üç güçlü uç noktanın aynı anda anlamlı iyileşme göstermesi, istatistiksel bir rastlantı değil, klinik açıdan gerçek bir üstünlüğün işaretidir.

FDA kararı Ağustos 2026'da beklenmektedir. Onay gerçekleşirse, neoadjuvan sisplatin-bazlı kemoterapi, en az 30 yıllık standart tedavi konumunu yitirme riskiyle yüz yüze gelecektir.

Önemli Not: KEYNOTE-B15 çalışmasında kullanılan tedavi kombinasyonu henüz bu endikasyonda FDA onayı almamıştır. Bireysel tedavi kararları için lütfen hekiminize danışın.

Kaynaklar

• Journal of Clinical Oncology. Neoadjuvant and adjuvant enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab (pembro) for participants with MIBC who are eligible for cisplatin: Randomized, open-label, phase 3 KEYNOTE-B15 study. Abstract LBA630. ASCO 2026. — ascopubs.org
• UroToday. ASCO GU 2026: Neoadjuvant and Adjuvant Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab for Participants with MIBC Who Are Eligible for Cisplatin. — urotoday.com
• ASCO Post. Perioperative Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab May Reduce Risk of Recurrence in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer. Şubat 2026. — ascopost.com
• OncLive. Perioperative Pembrolizumab Plus Enfortumab Vedotin Nets FDA Priority Review in Cisplatin-Eligible MIBC. — onclive.com
• Targeted Oncology. Enfortumab Vedotin/Pembrolizumab Redefines Neoadjuvant Therapy for MIBC. — targetedonc.com
• Astellas Newsroom. EMA Validates Type II Variation Application for PADCEV plus Keytruda in Cisplatin-Eligible Patients with Muscle-Invasive Bladder Cancer. Mart 2026. — newsroom.astellas.com