TROPION-Urothelial04: начато новое испытание адъювантной терапии при мышечно-инвазивном уротелиальном раке

КЛЮЧЕВЫЕ ВЫВОДЫ

• Исследование: TROPION-Urothelial04 (NCT07720284) - объявлено 26 августа 2026 года, в день введения дозы первому пациенту.
• Цель: адъювантная терапия мышечно-инвазивного уротелиального рака (МИУР) высокого риска после радикальной резекции.
• Дизайн: трёхгрупповое глобальное открытое исследование 3-й фазы; около 915 пациентов, рандомизация 2:1:2.
• Экспериментальные группы: датопотамаб дерукстекан с рилвегостомигом и монотерапия датопотамабом дерукстеканом.
• Контрольная группа: современный стандарт лечения по выбору исследователя - ниволумаб, дурвалумаб либо энфортумаб ведотин с пембролизумабом.
• Первичная конечная точка: безрецидивная выживаемость (БРВ) по оценке исследователя; предполагаемое первичное завершение - сентябрь 2030 года.

Предпосылки: расширяющийся, но всё ещё недостаточный горизонт периоперационной терапии

Мышечно-инвазивный уротелиальный рак - заболевание, при котором радикальная цистэктомия или нефроуретерэктомия даёт шанс на онкологическое излечение, однако риск рецидива остаётся высоким. Хотя стандартом считается неоадъювантная платиносодержащая химиотерапия с последующей радикальной операцией, у пациентов с патоморфологически распространённой стадией (pT3-pT4a) или поражением лимфоузлов частота рецидивов остаётся неприемлемо высокой.

За последние пять лет в адъювантной и периоперационной области произошли три важных события:

• CheckMate 274: адъювантный ниволумаб после радикальной операции показал значимое преимущество по безрецидивной выживаемости по сравнению с плацебо (N Engl J Med 2021).
• NIAGARA: периоперационный дурвалумаб в сочетании с гемцитабином и цисплатином получил одобрение FDA в марте 2025 года.
• KEYNOTE-B15/EV-304: периоперационный режим энфортумаба ведотина с пембролизумабом вошёл в практику с одобрением FDA в июле 2026 года.

Тем не менее у значительной части пациентов болезнь всё ещё рецидивирует. Клинический вопрос TROPION-Urothelial04 состоит именно в этом: способен ли TROP2-направленный конъюгат антитело-препарат - отдельно или в сочетании с двойной блокадой контрольных точек - дать дополнительную пользу поверх наилучших доступных адъювантных опций?

Внимание: это не исследование 3-й фазы с опубликованными результатами, а недавно начатое исследование 3-й фазы. Приведённые ниже данные отражают дизайн и научное обоснование, а не результаты эффективности.

Дизайн исследования

Критерии включения

Пациенты должны перенести радикальную резекцию R0 с отрицательными хирургическими краями и на момент включения не иметь признаков резидуальной или метастатической болезни.

• Не получавшие неоадъювантную терапию: патоморфологическая стадия pT3-pT4aN0 либо поражение лимфоузлов при любой стадии pT.
• Получавшие неоадъювантную терапию: ypT2-ypT4a либо поражение лимфоузлов при любой стадии ypT.

Молекулы: почему TROP2 и почему PD-1/TIGIT?

Датопотамаб дерукстекан (Datroway)

Конъюгат антитело-препарат, в котором гуманизированное моноклональное антитело к TROP2 связано с ингибитором топоизомеразы I DXd. TROP2 - поверхностный гликопротеин, широко экспрессируемый при уротелиальной карциноме, что делает его привлекательной мишенью для ADC-платформ. Препарат уже одобрен в США по отдельным показаниям при раке молочной железы (нерезектабельный/метастатический тройной негативный и HR-положительный/HER2-отрицательный) и при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого с мутацией EGFR.

Рилвегостомиг

Исследуемое биспецифическое антитело, разработанное для одновременной блокады сигнальных путей PD-1 и TIGIT. Оно основано на гипотезе, что двойная блокада контрольных точек способна эффективнее обращать истощение Т-клеток, чем монотерапия блокадой PD-1. Первые сигналы для этой комбинации при уротелиальном раке получены в исследовании 2-й фазы TROPION-PanTumor03 у пациентов с распространённой/метастатической болезнью.

Важное напоминание: ни датопотамаб дерукстекан, ни рилвегостомиг не одобрены по показанию мышечно-инвазивного уротелиального рака; оба имеют статус исследуемых препаратов в этой области.

Значение для клинической практики

1. Первое сравнение на основе ADC в 3-й фазе в адъювантном режиме

До сих пор адъювантная стратегия при мышечно-инвазивной болезни развивалась преимущественно по иммунотерапевтической оси. TROPION-Urothelial04 - одно из первых крупных исследований, напрямую ставящих вопрос о месте таргетной цитотоксической нагрузки (ADC) в этой области.

2. Методологическая ценность активной контрольной группы

Использование в качестве контроля не плацебо, а трёх современных стандартных режимов повышает прямую применимость результатов на практике. Однако такой дизайн одновременно поднимает планку для демонстрации превосходства: достичь значимой разницы по БРВ против гетерогенной контрольной группы - амбициозная задача.

3. Качество операции и отбор пациентов

Требование резекции R0 и строгие критерии включения на основе патоморфологической стадии вновь подчёркивают, что успех адъювантной терапии напрямую связан с качеством хирургии. При радикальной цистэктомии отрицательный хирургический край и адекватная лимфодиссекция - предпосылка, определяющая пул пациентов, которые получат пользу от системного лечения.

4. Управление токсичностью

Поскольку значительная часть пациентов, получающих адъювантную терапию, уже излечена, профиль нежелательных явлений столь же важен, как и эффективность. Специфичный для класса дерукстекана риск интерстициального заболевания лёгких и иммуноопосредованные нежелательные явления двойной блокады контрольных точек будут тщательно оцениваться при длительном наблюдении.

Контекст: другая опора той же платформы

Датопотамаб дерукстекан оценивается и при метастатической уротелиальной карциноме. Исследование 2/3-й фазы TROPION-Urothelial03 сравнивает препарат в комбинации с платиносодержащей химиотерапией против режима «гемцитабин + платина» у пациентов с прогрессированием во время или после терапии энфортумабом ведотином и пембролизумабом. Таким образом, TROP2-направленный подход испытывается одновременно и на ранней, и на распространённой стадии заболевания.

Заключение

Картина периоперационного лечения мышечно-инвазивного уротелиального рака за последние два года изменилась коренным образом, однако риск рецидива остаётся реальной угрозой для заметной части пациентов. TROPION-Urothelial04 стремится закрыть этот пробел, объединяя TROP2-направленный конъюгат антитело-препарат с двойной блокадой контрольных точек.

На сегодня исследование предлагает не результат, а хорошо сформулированный вопрос. Трёхгрупповой глобальный дизайн 3-й фазы с активной контрольной группой обеспечит непосредственную клиническую применимость полученного ответа. Хотя результаты ожидаются ближе к 2030 году, сам факт запуска этого исследования показывает, что адъювантная стратегия в уроонкологии выходит из монополии иммунотерапии на мультимодальную почву.

Источники

• Daiichi Sankyo. TROPION-Urothelial04 phase 3 trial of Datroway initiated as adjuvant therapy in patients with high-risk muscle invasive urothelial cancer. Пресс-релиз, 26 августа 2026.
• Clarke H. Datopotamab deruxtecan enters phase 3 trial in high-risk muscle-invasive urothelial cancer. Urology Times, 26 августа 2026.
• ClinicalTrials.gov. An open-label study to investigate the efficacy and safety of Dato-DXd + Rilvegostomig vs SoC in adult participants with high-risk MIUC (TU-04). NCT07720284.
• Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, и др. Adjuvant nivolumab versus placebo in muscle-invasive urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(22):2102-2114.
• FDA. Одобрение дурвалумаба - мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, 28 марта 2025; одобрение пембролизумаба с энфортумабом ведотином, 10 июля 2026.
• UroToday. ESMO 2025: Datopotamab deruxtecan + rilvegostomig - TROPION-PanTumor03.